전기전자공학부 이길주 교수 연구팀이 완전 생분해성* 다기능 뇌 신경 임플란트 광전자 시스템을 개발에 성공했다.

* 생분해성 물질(Bio-degradable materials): 이용 후에 화합물이 무기물로 분해되는 재료. 분해된 화합물은 생분해되는 무기물이 되며, 무기물이 되는 속도와 관련된 요소로는 빛, 물, 산소와 온도 등의 환경이나 그 물질 자체가 분해균에 이용되기 쉬운 것 등이 요인이 된다.

이번에 개발된 생분해성 유·무기 물질로만 구성된 유연하고 부드러운 생분해성 다기능 광전자 장치는 대뇌 피질에 삽입돼 표적 영역 상에 광 유전학*적으로 조작된 신경 세포의 활동을 선택적으로 자극함과 동시에 실시간으로 기록한다. 연구팀은 장치의 수명이 다하면 완전히 체내에서 분해·흡수되는 과정을 설치류 모델에서 성공적으로 검증했다.

* 광유전학(Optogenetics): 생체 조직에서 유전공학적으로 발현된 광민감성 단백질을 이용해 특정 세포 활동을 조절하기 위한 기술이다. 빛 자극을 통해 신경 세포의 활성화도를 조절하며, 이는 다른 세포들에 영향을 최소화하면서 한 유형의 신경 세포만 조작할 수 있는 길을 제시하는 기술로 신경과학자와 의생명공학자들에게 널리 적용될 수 있는 도구를 제공한다. 

【이길주 교수】

해당 시스템의 도입을 통해 연구팀은 설치류 모델에서 대뇌 피질 상에서 광 유전학을 위한 광 자극과 뇌파 모니터링을 상호 간섭을 피하며 실시간으로 동시에 수행하는 데 성공했다. 또한 사용이 끝난 장치가 완전히 체내에서 분해·흡수되는 과정을 검증했다. 한시적으로 작동해 질병의 감지 및 치료 후 체내에 흡수돼 2차 개두수술을 통해 장치의 제거과정이 생략되기 때문에, 이로 인해 발생되는 추가적인 2차 감염 및 의료 비용을 획기적으로 줄일 수 있다. 이러한 기술적 혁신은 현대 뇌과학 및 신경 회로 연구에서 중요한 기여를 할 뿐만 아니라, 난치성 뇌 질환에 대한 치료에 크게 기여할 것으로 기대된다.

뇌의 다양한 영역에서 대상 뉴런의 활동을 조절하고 기록하기 위한 미세전자기계시스템(micro-electromechanical systems) 기반으로 제작된 기존의 신경 임플란트 시스템은 뇌 질환에 대한 병리학적 연구에 널리 사용됐다. 그러나 이러한 기존의 뇌 신경 임플란트는 산업에서 사용되는 무기 물질을 기반으로 제조돼 뇌 조직과의 기계적 불일치를 야기해 왔다. 높은 영률*의 실리콘이나 금속으로 만들어진 미세 신경 임플란트가 뇌 조직에 이식되면 3kPa의 영률만 갖는 뇌 조직에 조직 손상과 염증 반응을 일으켜 신경 세포의 손실과 신경 결절을 유발했던 것이다.

* 영률(Young’s modulus): 고체 재료의 강성을 측정하는 역학적 특성으로, 물체에 주어진 압력을 알 때 그 물체가 변형된 정도를 예측할 수 있다. 재료의 영률을 적절하게 활용해 원하는 부분에 등각적 접촉을 할 수 있다.

이에, 이식 후 주변 조직에 대한 면역 반응과 조직 손상을 최소화하기 위해 뇌과학자들은 재료(나노소재, 고분자 화합물) 및 구조(유연 및 신축 소자)의 공학적 개선을 통해 높은 생체 적합성을 가지는 장치를 개발했다. 그러나 이식된 장치는 수명이 끝나면 장치를 제거하기 위해 추가 수술이 필요하며, 이는 장치 주변에 재생된 조직에 추가 손상을 일으킬 뿐만 아니라 환자에게 2차 감염으로 인한 합병증의 위험 및 의료비용을 증가시키는 문제가 있었다.

반면, 특정 기간 동안만 작동하고 최적의 성능을 유지한 다음 체내에서 작은 요소로 분해돼 흡수, 배설되는 생흡수성 신경 임플란트의 등장은 기존 뇌 신경 임플란트 장치가 가진 한계에 대한 유망한 해결책을 제공한다. 

최근에는 생리학적 모니터링(뇌파, 체온, 혈류량, 효소) 또는 자극(전기 자극, 광유전학)을 위한 다양한 생분해성 뇌 신경 임플란트 장치가 연구됐다. 완전 생분해성 뇌 신경 임플란트 장치들은 높은 생체 적합성을 가지고 있기 때문에 1차 삽입 시 조직의 손상 및 염증반응을 최소화할 뿐만 아니라, 추가적인 2차 장치 제거 수술을 피할 수 있는 장점을 갖고 있다. 

그러나 생체 흡수성 신경 임플란트에 대한 상당한 연구의 진전에도 불구하고 대부분의 장치는 단일 기능에 중점을 두고 있다. 여러 기능이 통합된 시스템을 구축하기 위해서는 장치의 복잡성으로 인한 정교한 설계 및 제작 기술이 필수적이기 때문이다. 향후 의료 응용 분야에서 완전히 생체 흡수성 신경 임플란트의 잠재적 이점을 실현하기 위해서는 기존의 제약을 극복한 완전 생흡수성 다기능 신경 임플란트 시스템의 개발이 필요하다.

【완전 생분해성 다기능 광전자 시스템 작동 사진 및 가속 용해 실험 결과】

연구팀이 개발한 광전자 시스템의 전기적 인터페이스는 단결정 실리콘(Si)을 기반으로 한 고전도, 생분해성 Si/Mo 전극 배열로 구성됐다. 광 인터페이스는 부드러운 생분해성 폴리-(락틱-코-글리콜릭 애시드)(PLGA) 공중합체를 기반으로 한 광도파관으로 구성돼 있으며, 이는 주변 조직의 체액과의 계면에서 완전 전반사를 유도해 입사된 빛을 전달하게 된다. 개발된 생분해성 시스템은 임플란트 중에도 높은 생체적합성으로 인해 조직 손상 및 염증 반응을 최소화하고, 최종적으로 가수분해를 통해 산출 또는 배설되는 비독성 생성물을 생성하며 체내에서 완전하게 사라지게 된다. 

이 하이브리드 광전자 시스템은 대상 뇌 영역에 대한 빛 전송 손실 최소화 및 자극에 의한 광전기적 효과를 완전히 억제하기 위해 시뮬레이션과 실험을 통해 최적화됐다. 연구진은 장치를 ChR2:Thy-1 쥐의 대뇌 피질 상의 체감각피질 영역에 임플란트한 뒤, 일반적인 금속전극과 동일한 수준의 국부장 전위(local field potential) 및 유발된 발작 스파이크 활동을 기록해 장치의 성능을 입증했다. 또한, 만성 임플란트를 통해 이식된 생분해성 광전자 하이브리드 시스템은 4주 동안 안정적으로 ChR2:Thy-1 쥐의 체감각 피질 영역을 자극함과 동시에 유발된 국부장 전위를 기록했으며, 8주차에 완전히 생체 분해돼 사라지는 것을 확인했다.

【설치류의 체감각 영역 상에 완전 생분해성 시스템 만성 임플란트를 통한 광 자극 및 유발된 국부장 전위 기록 동물 실험 결과】

해당 기술은 소재 및 전기 전자 분야에서 난제로 여겨졌던 다기능성 완전 생분해성 뇌 신경 광전자 임플란트 시스템을 개발한 것으로, 광유전학 기술과 결합해 뇌 신경 회로에 대한 연구뿐만 아니라, 난치성 뇌 질환 치료에 크게 기여할 것으로 기대된다. 추후 다양한 생분해성 재료와 공정 방법의 확장을 통해 소재 및 전기 및 전자 어플리케이션에 대한 적용 가능성이 무한해 그 학술적·사회적 가치가 매우 크며 바이오 분야, 뇌과학 분야, 임플란터블 시스템 관련 연구 및 산업 발전에 큰 영향을 끼칠 것으로 전망된다.

이길주 교수는 “이 기술은 광도파로 기술과 Si 전극 기술을 집적해 광학 신호로 자극을 주고 동시에 전기적 신호로 모니터링이 가능한 일종의 광전소자를 제안했다는 점에서 의공학 분야에 큰 발전을 가져올 것으로 기대되며, 실제 생물의 뇌에 시연도 해 학술적 가치가 높다고 판단된다”고 밝혔다.

이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업, 기초연구사업, 집단연구지원사업 등의 지원을 받아 부산대 이길주(교신저자) 교수와 연세대 고려대 연구팀이 공동으로 수행했다. 이길주 교수팀은 광도파로 설계 및 분석을 담당했으며, 광전자 소자와 광도파로 간의 집적 구조 설계에도 기여했다. 해당 논문은 국제 학술지 『Nature Communications』 3월 6일자에 게재됐다. 

- 논문 제목: Fully Bioresorbable Hybrid Opto-Electronic Neural Implant System for Simultaneous Electrophysiological Recording and Optogenetic Stimulation(동시적인 전기생리학적 기록 및 광유전학적 자극을 위한 완전히 생분해 가능한 하이브리드 광전자 신경 임플란트 시스템)

- 논문 링크: https://www.nature.com/articles/s41467-024-45803-0 

* 상단 연구 이미지: 완전 생분해성 다기능 광전자 시스템의 개요 및 메커니즘

[Abstract]

Bioresorbable neural implants based on emerging classes of biodegradable materials offer a promising solution to the challenges of secondary surgeries for removal of implanted devices required for existing neural implants. In this study, we introduce a fully bioresorbable flexible hybrid opto-electronic system for simultaneous electrophysiological recording and optogenetic stimulation. The flexible and soft device, composed of biodegradable materials, has a direct optical and electrical interface with the curved cerebral cortex surface while exhibiting excellent biocompatibility. Optimized to minimize light transmission losses and photoelectric artifact interference, the device was chronically implanted in the brain of transgenic mice and performed to photo-stimulate the somatosensory area while recording local field potentials. Thus, the presented hybrid neural implant system, comprising biodegradable materials, promises to provide monitoring and therapy modalities for versatile applications in biomedicine.

* Reference

- Author: Prof. Gil Ju Lee (Department of Electronics Engineering, Pusan National University)

- Title of original paper: Fully Bioresorbable Hybrid Opto-Electronic Neural Implant System for Simultaneous Electrophysiological Recording and Optogenetic Stimulation

- Journal: Nature Communications

- DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-45803-0 

[출처: PNU 리서치]